Năm 1519, Hernán Cortés dẫn đầu đội quân Tây Ban Nha đến Tenochtitlan. Với sự hỗ trợ của các dân tộc bản địa bị Aztec áp bức như Tlaxcala và lợi thế về vũ khí (súng hỏa mai, ngựa, áo giáp), Cortés nhanh chóng chiếm ưu thế. Bệnh đậu mùa cũng tàn